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3. Información sobre la enfermedad

3.1 Casos asintomáticos

Conocer la proporción de personas infectadas con un curso asintomático es complejo. En la serie más larga publicada por Centro de Control de Enfermedades de China, en la que se describen 72.314 casos, el 1,2% de los casos fueron asintomáticos (154). Estos casos se detectaron en el contexto de búsquedas exhaustivas en brotes intrafamiliares (4,46,47,155) y algunos acabaron desarrollando síntomas (54). En contraste, en el barco Diamond Princess, cuarentenado en Japón, en el que se realizaron pruebas diagnósticas a 3.700 pasajeros, el 50% de los que tuvieron resultados positivos estaban asintomáticos (156). Posteriormente, tras 14 días de observación, la mayoría desarrollaron síntomas, siendo el porcentaje de verdaderos asintomáticos de 18% (IC95%: 15,5-20,2)(157). En el estudio de seroprevalencia de España, se calculó que 33% de los casos eran asintomáticos.

Algunos estudios muestran que los casos asintomáticos son más frecuentes en niños (156). Tanto en niños como en adultos asintomáticos se ha observado una alta proporción de alteraciones radiológicas pulmonares, como opacidades multifocales, que puede llegar a observarse hasta en un 70% de los casos (46,87,159). Sin embargo, en general, en estos casos los marcadores de inflamación y las citoquinas están al mismo nivel que las personas sanas, indicando que estos casos no generan una respuesta inflamatoria detectable.

3.2. Sintomatología

En el informe de la misión de la OMS en China se describen los síntomas y signos más frecuentes 55.924 casos confirmados por laboratorio, que incluyen: fiebre (87,9%), tos seca (67,7%), astenia (38,1%), expectoración (33,4%), disnea (18,6 %), dolor de garganta (13,9%), cefalea (13,6%), mialgia o artralgia (14,8%), escalofríos (11,4%), náuseas o vómitos (5 %), congestión nasal (4,8%), diarrea (3,7%), hemoptisis (0,9%) y congestión conjuntival (0,8%) (4).

En Europa, con 14.011 casos confirmados notificados al Sistema Europeo de Vigilancia (TESSy) por 13 países (97% de Alemania), los síntomas más frecuentes fueron: fiebre (47%), tos seca o productiva (25%), dolor de garganta (16%), astenia (6%) y dolor (5%) (160). En España, con 18.609 casos notificados, los síntomas más frecuentes fueron: Fiebre o reciente historia de fiebre (68,7%), tos (68,1%), dolor de garganta (24,1%), disnea (31%), escalofríos (27%), vómitos (6%), diarrea (14%) y otros síntomas respiratorios (4,5%) (49).
También se han descrito otros síntomas relacionados con distintos órganos y sistemas:
Neurológicos: en un estudio con 214 pacientes ingresados en un hospital de Wuhan, el 36% tenían síntomas neurológicos: mareo (17%), alteración del nivel de conciencia (7%), accidente cerebrovascular (2,8%), ataxia (0,5%), epilepsia (0,5%) y neuralgia (2,3%) (161). También se han descritos casos de síndrome de Guillain-Barré (162).

Cardiológicos: la enfermedad puede presentarse con síntomas relacionados en el fallo cardiaco o el daño miocárdico agudo, incluso en ausencia de fiebre y síntomas respiratorios (163).
Oftalmológicos: en una serie de 534 pacientes confirmados en Wuhan se detectaron en 20,9% ojo seco, 12,7% visión borrosa, 11,8% sensación de cuerpo extraño y 4,7% congestión conjuntival (el
0,5% la presentaron como primer síntoma).

Otorrinolaringológicos: los síntomas más frecuentes son dolor facial, obstrucción nasal, disfunción olfatoria y del gusto (165). La frecuencia con la que presentan la hiposmia-anosmia y la hipogeusia-disgeusia están descritas entre el 5% y el 65% de los casos según las series, siendo en muchos casos el primer síntoma (161,165–167). La pérdida de gusto y olfato fueron los síntomas que mejor predijeron la enfermedad, entre los referidos por los casos con sospecha de COVID-19 que utilizaron una aplicación de móvil de uso masivo en Reino Unido y EEUU (166). En los resultados preliminares de la encuesta de seroprevalencia en España, con una prevalencia general de 5% (IC95% 4,7-5,4), la prevalencia de las personas que habían tenido anosmia fue 43,3% (IC95% 39,9-46,8).

Dermatológicos: se han observado manifestaciones muy variadas, desde erupciones tipo rash (principalmente en el tronco), erupciones urticarianas vesículosas similares a varicela o púrpura.
En los dedos de manos y pies lesiones acro-cianóticas parcheadas, de pequeño tamaño, a veces confluentes y en ocasiones con ampollas. Estas lesiones son similares a la perniosis (sabañones) y aparecen con más frecuencia en niños y adolescentes sin otros síntomas.
Hematológico: se describen mayor incidencia de fenómenos trombóticos asociados a los casos de COVID-19 que se manifiestan como infarto cerebral, isquemia cardiaca, muerte súbita, embolismos, trombosis venosa profunda. También se observa una mayor incidencia de sangrados.

3.2.1. Características clínicas de los casos hospitalizados

Las primeras series que se encuentran publicadas corresponden a los casos hospitalizados en China (31,43,80, 134,152, 167,168, . Posteriormente se han añadido otras en el resto del mundo.
Los síntomas más frecuentes que presentaban los pacientes en el momento del ingreso en todas las series son la fiebre, la astenia y la tos. Sin embargo, en algunas series la fiebre no suele estar presente. El patrón radiológico más frecuente en todas las series fue el infiltrado alveolar.

3.3. Evolución clínica

3.3.1. Curso clínico

Como se comentó en los apartados de gravedad y la letalidad, el curso clínico de la enfermedad se ve afectado por la capacidad diagnóstica y de vigilancia en distintos momentos de la epidemia. Según la experiencia del brote de China, 80% de los casos confirmados tuvieron sintomatología entre leve y moderada (incluyendo casos de neumonía leve), 13,8% tuvieron un curso clínico grave (disnea, taquipnea ≥30/min, saturación O2≤93%, PaO2/FiO2 ≤300, y/o Información científica-técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19 28 de agosto de 2020 infiltrados pulmonares de ≥50% de los campos radiológicos en 24-48%) y 6,1% presentaron un curso crítico (insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o fallo multiorgánico).

Tabla 2. Características clínicas y radiológicas de los casos de COVID-19 hospitalizados de series de casos.

Guan   (n=1.099)%——Casas      (n=6.422)%—– Berenguer    (n=4.035) %

China – España – España

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Fiebre al ingreso 43,1 86,2 40,9
Tos 67,8 76,5 71,8
Astenia 38,1 47,5 64
Anorexia ND 22,4
Mialgias 14,9 – 24,9
Disnea 18,7 57,6 49,1
Expectoración 33,7 – 24,1
Dolor de garganta 13,9 – 30,8
Diarrea 3,8 22,5 12
Náuseas/vómito 5,0 – 12,4
Mareo ND –
Cefalea 13,6 – 11,4
Escalofríos 11,5 –
Hipotensión 18,8
Taquipnea marcada 10,9
Anosmia 6,3 1,8
Hallazgos radiológicos
Infiltrados alveolares unilateral ND 23,1 22,28
Infiltrados alveolares bilaterales 51,8 63,5 55,32
Infiltrados intersticiales 14,7 – –

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Guan, Casas y Berenguer.

En España, entre los primeros 18.609 casos notificados, 43% requirieron ingreso hospitalario y 3,9% ingreso en UCI (90). En un momento similar, en la Unión Europea y Reino Unido, entre los casos confirmados, el 30% de las personas con COVID-19 requirieron ingreso y 4% se consideraban en estado crítico, definido como la necesidad de ventilación mecánica u otro criterio de necesidad de UCI (141). En la medida en que se aumentó la capacidad diagnóstica, los casos leves se contabilizaron por lo que aparentemente aumentaron y disminuyó la letalidad, así como la gravedad aparente de la enfermedad. En el momento actual, se observa un curso aparentemente más benigno de la enfermedad, con un mayor porcentaje de personas asintomáticas y con curso leve, que en el pico de la epidemia no eran detectadas. Con datos del día 26 de agosto (actualización 193, Ministerio de Sanidad), en los 7 días previos se habían diagnosticado en España 41.287
nuevos casos, de los cuales alrededor del 37% eran asintomáticos. En este período, precisaron ingreso hospitalario 1.514 (3,7%) personas, y 102 (0,3%) ingreso en UCI.

Como se puede observar, no parece existir una relación directa entre los nuevos casos diagnosticados y el pronóstico (enfermedad grave o crítica), sino que esta podría estar más relacionada con el tipo de transmisión de la enfermedad que esté teniendo lugar. En un momento de transmisión comunitaria amplia y con criterios definidos para la realización de pruebas diagnósticas, la apariencia global era de una mayor gravedad comparada con la de los momentos finales del pico de la epidemia. Una vez que la transmisión se vio reducida a brotes y agrupaciones de casos que eran controlables, en población mayoritariamente joven y sana, el curso clínico se tornó aún más benigno. Aunque en las últimas semanas se ha incrementado el número de diagnósticos diarios no parece estar aumentando la gravedad en la misma magnitud. Que esta situación se mantenga dependerá de que la población vulnerable esté más protegida y no se produzcan grandes brotes en contextos de alto riesgo como centros sanitarios o sociosanitarios de mayores.

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3.3.2. Comorbilidades

Las comorbilidades asociadas a la enfermedad hay que ponerlas en relación con la prevalencia de dichas patologías en la población. En España, la enfermedad cardiovascular y la diabetes ellitus están sobrerrepresentadas en los casos notificados al Red Nacional de Vigilancia, con un gradiente ascendente en los casos más graves. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tiene una prevalencia igual en la población general y los casos de COVID-19, mientras que en los casos graves esta proporción es mucho mayor. En los casos de fallecidos por COVID-19, también se observa mayor prevalencia de cáncer o enfermedades neurológicas comparada con la prevalencia poblacional y los casos no graves, aunque el efecto es menos evidente que en las anteriores enfermedades descritas. En cuanto a la hipertensión arterial, las enfermedades hepáticas, la enfermedad renal crónica y la inmunodepresión no parece haber asociación importante con COVID-19, según los datos disponibles, si bien en otras series, estas condiciones han sido reconocidas como factores importantes asociados a la mala evolución de la enfermedad (Tabla 5).

Tabla 5. Prevalencia de factores de riesgo en población general y casos de COVID-19 totales, hospitalizados, que requirieron ingreso en UCI y fallecidos, notificados en España a la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (SiViEs).

Prevalencia España (%) — Global (%) — UCI (%) —- fallecidos (%)

Enfermedad cardiovascular 11,06a 28,5d 40d 61 d
EPOC 11,17a 11,6d 14d 22 d
Diabetes mellitus 9,72a 17,7d 28d 35 d
HTA 27,9b 12,9e 9,4e 22e
IRC 9,60a 2,62e 1,61 e 4,07 e
Cáncer 3,29a 3,29e 2,33 e 4,12 e
Enfermedad neurológica 1,71a 1,94e 1,05 e 4,03 e
Enfermedad hepática 0,7 a 0,89e 0,85 e 0,85 e
Inmunodepresión ND 0,22f ND ND

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterial; IRC: insuficiencia renal crónica;

Fuente: elaboración propia con datos de a Global Burden of Disease 2017. En el caso de enfermedad neurológica se recoge prevalencia de Alzheimer, b Estimación propia con datos de Banegas,
orales y Información científica-técnica.

el INE (175–177) c Estudio IBERICAN (Identificación de la poBlación Española de RIesgo CArdiovascular y reNal) (178); d Situación de COVID-19 en España a 6 de abril de 2020. ISCIII. Informe nº 21 (179) e Datos obtenidos a partir de la plataforma de vigilancia SIVIES. HTA recogida como variable separada desde el 18/3.
Situación de COVID-19 en España a 23 de marzo de 2020. ISCIII. Informe 13 (180).
En las series de casos hospitalizados publicadas, la presencia de comorbilidades osciló entre un 23,2% y un 51%; siendo la enfermedad cardiovascular (en particular la hipertensión arterial) y la diabetes las más frecuentes, si bien estas series incluyen casos de distinta gravedad y no son claramente interpretables .

Tabla 4. Comorbilidades de los casos confirmados de COVID-19, en series de casos hospitalizados y generales Series hospitalarias Series generales

Comorbilidades China (n=1.099) %—- Alemania-(10.021) %—- España (n=6.422) %—– España (n=4.035) %—– China-CDC (n=44.672) %—– España-CNE (n=250.273) %

Cualquiera 23,7 – 26 65
EPC 1,1 13,6 15,5 17,9 2,4 11
Diabetes 7,4 27,9 18,7 21,8 5,3 16,2
E. cardiovascular 2,5 26,9 20,7 23,3 4,2 29
HTA 15 55,6 50,2 51,2 12,8 21,3
E. cerebrovascular 1,4 – 9,3* ND ND
Cáncer 0,9 10,7 6,7** 0,5 ND
IRC 0,7 22,8 6,1 5 ND ND
Inmunosupre-sión 0,2 – ND ND ND
Enfermedad
digestiva
ND – 1,3*** ND ND
Obesidad 5,9 13,8

EPC: enfermedad pulmonar crónica; HTA: hipertensión arterial; IRC: insuficiencia renal crónica; * Incluye Enfermedad cerebrovascular, ND: sin datos; * enfermedad neurológica crónica; *cánceres sólidos (hematológicos: 2,3%); ***cirrosis

Fuente: Elaboración propia basada en los estudios de Guan, Casas, Berenguer, Karagiannidis CDC-China, CNE España.

3.3.3. Marcadores de gravedad

Los hallazgos de laboratorio son consistentes con el síndrome hiperinflamatorio observado en otras infecciones como SARS-CoV y la gripe aviar, conocido como “tormenta de citoquinas” que conduce al deterioro de los pacientes (132,183,184) y de este modo se ha observado una elevación progresiva de los niveles de neutrófilos, indicadores de inflamación y de daño miocárdico con la progresión de la enfermedad (185). Un fenómeno observado en COVID-19, al igual que en otras enfermedades infecciosas, es la activación de la coagulación. En este proceso, la trombina es una enzima que convierte el fibrinógeno en fibrina, la cual es degradada dando lugar a otro producto conocido como Dímero D, que se utiliza como marcador de la activación del sistema. La activación excesiva de la coagulación está asociada a fenómenos trombóticos, daño Información científica-técnica. tisular y peor pronóstico de las personas con sepsis. En el COVID-19 el aumento del Dímero D y en menor medida el aumento del tiempo de protrombina y la trombocitopenia, se han considerado marcadores pronósticos de gravedad y mortalidad (186). En un estudio retrospectivo Tan et al, observaron que la administración de heparina de bajo peso molecular profiláctica a 99 pacientes con COVID-19 grave de una serie de 449, se asociaba de forma significativa con la reducción de la mortalidad en los más graves: los que tenían el índice de coagulopatía asociada a sepsis>4 (40 versus 64,2%, p=0,029) y los niveles de Dímero D 6 veces por encima de lo normal (32,8 versus 52,4%, p=0,017)(187). Los parámetros de laboratorio que podrían ser considerados marcadores de gravedad de los casos de COVID-19 se describen en la Tabla 6.
La asociación se calculó de a partir de los datos facilitados en la publicación 3Metaanálisis 4 niveles de CK más bajos Fuentes: Wu (188); Cao (189); Huang (136); Guan (43); Tabata (190); Ma
(191); Ruan(192); Zhao (193);

Información científica-técnica.

3.3.4. Complicaciones clínicas

Las complicaciones descritas asociadas a COVID-19 son las siguientes:
●Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA): es la complicación más grave que comienza tras el inicio de la disnea. En los casos graves y críticos, el tiempo entre el inicio de la enfermedad hasta que se presenta disnea es de 5 días, para precisar hospitalización, 7 días y entre el inicio de la enfermedad hasta presentar SDRA, 8 días.
●Cardíacas: arritmias, lesión cardiaca aguda, shock , cardiomiopatía
●Tromboembólicas: tromboembolismo pulmonar, accidente cerebro vascular (incluso en <50 años sin factores de riesgo) (196–199).
●Respuesta inflamatoria excesiva: similar al síndrome de liberación de citoquinas con fiebre persistente, elevación de marcadores inflamatorios (dímero D, ferritina) y citoquinas proinflamatorias. Se asocia a los casos en estado crítico y al fallecimiento (136,200).
●Otras complicaciones inflamatorias: síndrome de Guillain-Barré a los 5-10 días del inicio de los síntomas (201). En niños se ha descrito un síndrome inflamatorio multisistémico similar a la enfermedad de Kawasaki y un síndrome de shock tóxico.
●Infecciones secundarias: no parecen complicaciones comunes pero se han descrito en algunas series (203). En pacientes inmunodeprimidos con SDRA se han descrito casos de aspergilosis invasiva sin que se conozca la frecuencia de esta complicación (204). En series de autopsias se ha observado la presencia de RNA viral en riñones, hígado, corazón, cerebro y sangre, además del tracto
respiratorio. Esto sugiere que el virus se disemina de forma sistémica, pero se desconoce si la lesión en estos órganos se debe a la acción directa del virus.
Según la serie de Chen et al, las coinfecciones por otros virus parecen muy poco frecuentes (en esta serie no hubo ninguna), mientras que sí se describen ocasionalmente coinfecciones por bacterias y hongos (1 y 4 % respectivamente) . En la serie de Richardson se encuentra un 2,1% de positivos para diferentes virus respiratorios, principalmente entero/rinovirus, Virus Respiratorio Sincitial y Parainfluenza 3.

3.3.5. Reinfecciones y recurrencias

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Aún se desconoce en gran parte la evolución del curso clínico de COVID-19 y muchos pacientes refieren clínica prolongada y periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a experimentar la misma clínica o bien mantienen síntomas prolongados como febrícula, astenia o cefalea. En un porcentaje de casos se observa el fenómeno de la positividad de la prueba de PCR tras las negativización, tanto en personas dadas de alta clínica como hospitalizadas, lo que no se ha relacionado con un empeoramiento clínico, ni al contagio de otras personas en contacto (209–211). La interpretación de este fenómeno puede ser la sensibilidad de la prueba de PCR, especialmente cuando la carga viral es baja (detecciones por encima del ciclo 30) y cuando la eliminación de RNA viral se encuentra en el umbral de detección de la prueba (211). En una larga Información científica-técnica.

serie en Corea del Sur se investigaron 285 casos con PCR positiva tras la mejoría clínica y la negativización de la PCR de los que 126 (44,7%) presentaron síntomas. El informe no detalla qué tipo de síntomas tuvieron exactamente (se mencionan síntomas leves como tos o dolor de garganta). La media de días desde el inicio de síntomas hasta presentar un test positivo después del alta fue de 44,9 (rango de 8-82 días), y la media de días desde el alta hasta el test positivo fue de 14,3 (rango de 1 a 37 días). Se identificaron un total de 790 contactos (351 contactos
familiares y 439 de otro tipo), entre los que no se pudieron identificar casos secundarios. Se cultivó el virus en 108 casos re-positivos no creciendo en ningún caso y en el 89,5% de los casos en los que se determinó carga viral, esta fue muy baja (inferior a 30 ciclos). En 23 casos en los que se disponía de dos muestras de suero, se realizó la determinación de anticuerpos neutralizantes resultando positiva en 96%. Esta investigación se concluye descartando la re-infección de estos casos que no se consideraron infectivos sino casos con PCR re-positiva. La reaparición de los síntomas no queda explicada en este estudio.
Al cierre de este informe se han comunicado a través de los medios varios casos de posibles reinfecciones en varios lugares del mundo, con cepas diferentes al primer episodio. Estos hallazgos deberán ser confirmados por la comunidad científica.

3.3.6. Secuelas

En este momento se desconoce si COVID-19 dejará secuelas en los supervivientes. Por analogía con SARS, en un seguimiento de personas recuperadas de la enfermedad, 4,6% (± 6,4%) mostraban signos de fibrosis pulmonar. La fibrosis pulmonar puede desarrollarse tras un proceso inflamatorio pulmonar y es común tras SDRA, y también se relaciona con procesos fibroproliferativos relacionados con la edad o con enfermedades autoinmunes. Debido a estos Información científica-técnica.

factores, el desarrollo de fibrosis pulmonar como secuela en los casos recuperados de COVID-19, podría tener un impacto importante.

3.3.7. Factores asociados con la mortalidad

Según la serie publicada por el CDC de China con un total de 1.023 muertes entre los casos confirmados (44.672) la letalidad bruta fue 2,3%. El grupo de edad ≥ 80 años tuvo la letalidad más alta de todos los grupos de edad con 14,8%. Los pacientes que no presentaban comorbilidades tuvieron una tasa de letalidad de 0,9%, frente a los pacientes con comorbilidades que tuvieron tasas mucho más altas: 10,5% para aquellos con enfermedad cardiovascular, 7,3% para diabetes, 6,3% para enfermedad respiratoria crónica, 6,0% para hipertensión y 5,6% para el cáncer.

En una cohorte retrospectiva de 191 pacientes en dos hospitales de China, en los que fallecieron 54 personas, se analizan los factores asociados a la mortalidad. Se tuvieron en cuenta los siguientes posibles factores de riesgo: edad, sexo, fumador en el momento del ingreso, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión arterial, carcinoma, enfermedad renal crónica y otras comorbilidades. En el estudio univariante, quedaron asociadas significativamente a una mayor mortalidad: la edad, la enfermedad coronaria, la diabetes y la HTA. Tras ajustar las variables, en el modelo de regresión logística multivariable, sólo resultó asociada de forma significativa a la mortalidad la edad (OR: 1,10; IC95%: 1,03–1,17 por cada año de incremento; p=0,0043). En este estudio se encontró también que algunos parámetros medidos en el momento del ingreso, también pueden predecir la mortalidad: el índice SOFA (por sus siglas en inglés de Sequential Organ Failure Assessment (OR: 5,65; IC95%: 2,61–12,23; p<0·0001), y el dímero D mayor de 1 μg/mL (OR: 18,42; IC95%: 2,64–128,55; p=0,0033).